В 1996 году Этеридж победила на престижном конкурсе ASCAP Songwriter, после чего решила сделать небольшую творческую паузу. Возвращение произошло с выпуском альбома Breakdown в 1999 году. Пластинка заняла 12 строчку в чарте Billboard и на 18 недель задержалась в хит-парадах страны. Сингл "Angels Would Fall " из этого альбома получил сразу две номинации на Grammy.
В 2001 году певица презентовала поклонникам альбом Skin, в который вошли десять композиций – "Lover Please", "Walking on Water", "I Want to Be in Love", "Goodnight", "Down to One" и другие. На Metacritic пластинка получила смешанные отзывы, но набрала 73 балла из 100. В чарте Billboard альбом занял 9 строчку и продержался в нем в течение 12 недель. В 2002 году артистка выпустила автобиографию The Truth Is: My Life in Love and Music.
Релиз восьмого альбома в дискографии Мелиссы состоялся в 2004 году. Пластинка Lucky стала достаточно успешной и поднялась на 15 место в топе Billboard. Также альбом номинировали на премию Grammy. В том же году у звезды диагностировали рак, но уже в следующем году она вернулась на сцену.
В сентябре 2005 года Melissa Etheridge участвовала в телемарафоне ReAct Now: Music & Relief в поддержку людям, пострадавшим от разрушительного урагана Катрина. Через два месяца она выступила на шоу The Tonight Show с Джеем Лено, исполнив новый сингл "I Run for Life". В следующем году для документального фильма An Inconvenient Truth певица записала саундтрек "I Need to Wake Up". Впоследствии эта композиция вошла только в расширенную версию сборника Greatest Hits: The Road Less Traveled.
В 2007 году состоялся релиз нового альбома The Awakening, который стал десятым по счету в дискографии певицы. В плейлист вошли 16 композиций, среди которых "California", "Message to Myself", "All There Is", "Map of the Stars", "Heroes and Friends" и другие. Следующей пластинкой звезды стала A New Thought for Christmas, выпущенная на лейбле Island Records в 2008 году.
В 2010 году состоялся релиз альбома Fearless Love, в который вошли 12 основных и 2 бонусных трека. Среди них лучшими были признаны "Fearless Love", "The Wanting of You", "Drag Me Away" и "We Are the Ones". Летом 2014 года появилась песня "Take My Number", ставшая первым синглом к пластинке This Is M.E. В целом альбом был принят достаточно положительно и включил 11 треков.
В 2015 году появился концертный альбом A Little Bit of Me: Live in L.A., записанный на заключительном шоу гастрольного тура в поддержку This Is M.E. Через год состоялся релиз пластинки MEmphis Rock and Soul на собственном лейбле певицы, а в 2019 году был записан очередной альбом под названием The Medicine Show. В него вошли 11 треков, среди которых "The Medicine Show", "Wild and Lonely", "Shaking" и другие.
